Мутацию в генах РНК, которая объясняет, почему так много раковых заболеваний и других заболеваний связаны с мутациями гена TET2, выявило исследование, проведенное группой ученых во главе с Чуаном Хэ из Чикагского университета в сотрудничестве с Минцзян Сюй из Центра медицинских наук Техасского университета в Сан-Антонио, опубликованное в журнале Nature.

Белки постоянно сворачивают и разворачивают ДНК, и даже небольшие ошибки в копировании TET2 могут привести к возникновению рака. «Исследование представляет собой концептуальный прорыв», — уверен Хэ, заслуженный профессор кафедры химии и биохимии и молекулярной биологии Джона Т. Уилсона, а также исследователь Медицинского института Говарда Хьюза.

Это открытие «не только открывает возможности для терапии различных заболеваний, но и обогащает общую картину регуляции хроматина в биологии», — добавил он.

Ранее его лаборатория сделала несколько важных открытий, которые потрясли представление о том, как экспрессируются гены.

Так, в 2011 году он обнаружил, что помимо модификаций ДНК и белков, модификации РНК также могут контролировать экспрессию генов. С тех пор Хэ и его команда обнаружили все больше и больше способов, которыми метилирование РНК фундаментально участвует в включении и выключении генов как в растительном, так и в животном царстве. С помощью этой линзы они обратили внимание на ген под названием TET2.

Давно известно, что при мутациях TET2 или родственных TET2 генов возникают всевозможные проблемы. Эти мутации встречаются в 10–60% случаев лейкемии у человека, а также встречаются при других типах рака.

Другие члены семейства TET действуют на ДНК, поэтому исследователи уже много лет изучают влияние TET2 на ДНК. Но лаборатория Хэ обнаружила, что они искали не там, где надо: на самом деле на РНК действует TET2. Когда клетки печатают свои собственные копии генетического материала, то их необходимо аккуратно упаковать и сложить в пространственные структуры для последующего использования. Эти пакеты известны как хроматин.

Если упаковку провести неправильно, могут возникнуть проблемы.

Выяснилось, например, что РНК является ключевым игроком в этом процессе и что ее роль контролируется TET2 посредством процесса метилирования.

С помощью серии хитроумных экспериментов, удаления генов и наблюдения за тем, что произошло, команда лаборатории Хэ продемонстрировала, как это работает. Ученые обнаружили, что TET2 контролирует, как часто тип модификации, известный как m5C, возникает в определенных типах РНК, которая привлекает белок, известный как MBD6, который, в свою очередь, контролирует упаковку хроматина.

Когда у младенцев клетки активно делятся на разные типы, TET2 ослабляет поводья, так что хроматин становится более доступным, а стволовые клетки могут превращаться в другие клетки.

Однако, когда ребенок станет взрослым, TET2 должен ужесточить контроль. Если эта репрессивная сила потерпит неудачу, MBD6 получит полную свободу действий и могут развиться аномалии.

«Если у вас есть мутация в гене TET2, то она открывает путь для роста, который может привести к раку, особенно в крови и мозгу, потому что этот путь, по-видимому, является наиболее важным в развитии рака крови и мозга», — считает Хэ.

В качестве окончательного подтверждения исследовательская группа проверила клетки крови человека, больного лейкемией в чашках Петри. Когда группа ученых лишила клетки способности создавать MBD6, эффективно натянув вожжи, клетки лейкемии погибли. Самая захватывающая часть этого открытия для исследователей рака заключается в том, что оно дает им множество новых целей для лекарств.

«Мы надеемся, что сможем сделать из этого серебряную пулю, чтобы избирательно уничтожать только опухолевые клетки, воздействуя на этот конкретный путь, активируемый потерей TET2 или IDH», — пояснил Хэ, который сотрудничает с Центром предпринимательства и инноваций Польского в Калифорнийском университете в Чикаго.

Но известно, что мутации TET2 имеют и другие последствия, помимо рака. Мутации TET2 также присутствуют у части взрослых старше 70 лет и способствуют повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, диабета и других воспалительных состояний — состояния, известного как CHIP.

«У этих пациентов есть мутантные клетки крови TET2, но они еще не вызвали рак», — объяснил Канер Сайгин, онколог и доцент медицины Чикагского университета, который специализируется на лечении пациентов с CHIP и сотрудничает с лабораторией Хэ в различных проектах. .

«Но эти мутантные клетки TET2 более подвержены воспалению и при циркуляции увеличивают риск заболеваний сердца, печени и почек», — продолжил Сайгин. «Я не могу сейчас ничего назначать этим пациентам, потому что у них пока нет рака, но если бы мы могли устранить эти мутантные клетки, мы могли бы улучшить их жизнь», — отметил он. Это открытие также представляет собой радикальное изменение в нашем понимании хроматина и, следовательно, экспрессии генов в целом.

Ранее ученые знали, что форма метилирования РНК, называемая m6A, влияет на экспрессию генов: ее расположение и удаление влияют на упаковку хроматина, который определяет, какие участки ДНК фактически транслируются. Но если m5C также является частью этой категории, это предполагает, что это общий механизм контроля хроматина и экспрессии генов, и что могут быть и другие.