Трехстадийный способ синтеза с использованием домино-реакций новых производных пирролизидина, которые будут востребованы в фармацевтике и медицине, разработали ученые Института органической химии (ИОХ) им. Н. Д. Зелинского РАН и МФТИ, 23 октября сообщает журнал МФТИ «За науку».

Пирролизидин (бесцветная маслянистая жидкость с запахом аммиака) является гетероциклическим органическим соединением (гетероциклом) и представляет собой систему из двух пирролидиновых колец с общим атом азота. Гетероциклами называются соединения, циклы которых содержат не только углерод и водород, но и атомы других элементов.

Химические свойства пирролизидина характерны для третичных аминов (органических производных аммиака) — это слабые кислотные и сильные основные свойства и легкость окисления. Он служит основой пирролизидиновых алкалоидов, представляющих группу из более 600 азотсодержащих органических соединений природного происхождения (их синтезируют свыше 6000 растений) и их окисленных форм.

Это в том числе растения семейства сложноцветных, бурачниковых, люпиновых и некоторых других. К ним относятся такие культурные растения, как подсолнечник и цикорий, декоративные — астры и георгины, а также лекарственные — календула и тысячелистник.

Развитие научного направления по синтезу новых производных пирролизидина и изучению их биологической активности, которые можно использовать для лечения ряда болезней, очень перспективно. Ученые ищут возможности создавать метаболически стабильные производные пирролизидина, то есть такие, которые, не участвуя в организме в химических и энергетических превращениях, при этом имеют свойства, характерные для пептидов — строительного материала белков.

К пептидам относятся соединения, стоящие между белками и аминокислотами, их цепочечные молекулы содержат от 2 до 100 остатков аминокислот.

Однако синтез производных пирролизидина с требуемыми свойствами затруднен тем, что производные ненасыщенных N-гетероциклов обычно получают с помощью реакций конденсации. Это реакции, в которых синтез сложного органического соединения из более простых исходных реагентов сопровождается выделением простого вещества, чаще всего аммиака или воды.

Но в случае пирролизидина, который имеет насыщенный N-гетероциклический каркас, все известные методы гетероциклического синтеза на основе реакций конденсации не работают. Поэтому команда ученых из МФТИ и ИОХ РАН решила разработать способ получения реакционно-способного соединения — предшественника искомого вещества с линейным строением, и последующей его циклизацией в процессе домино-реакций.

Домино-реакциями называют последовательный каскад реакций, происходящих одна за другой в одном реакторе без добавления дополнительных реагентов. В таких реакциях внешнее воздействие на молекулу-предшественника приводит к каскаду превращений, результатом которого становится глубокая перестройка ее структуры.

Ценность таких реакций в том, что с их помощью можно быстро и эффективно получать сложные по структуре молекулы за минимальное количество стадий и без выделения промежуточных полупродуктов, которые бы потребовали трудоемкого и затратного удаления.

Ученые ИОХ РАН и МФТИ сначала с помощью реакций циклизации получили из соответствующих алифатических и ароматических нитроалкенов N-оксиды изоксазолина. Далее в течение трех с половиной часов при температуре 60 °C и давлении 40 бар проводили на катализаторе Адамса (диоксид платины) реакцию присоединения водорода к N-оксидам изоксазолина с последующим получением лактамов — циклических амидов аминокислот.

Стадия лактамизации, которая завершала образование целевых пирролизидинонов, проводилась при кипячении с обратным холодильником, то есть пары растворителя (в данном случае толуола) конденсировались и возвращались обратно в систему. После этого исследователи использовали колоночную хроматографию, в процессе которой специальное вещество-носитель (гранулы силикагеля размером 0,04–0,06 мм) избирательно извлекало продукты реакции из реакционной смеси.

Этим методом исследователи получили ранее неизвестные пирролизидин-3-оны с выходом 25–75%. Заведующий лабораторией органических и металл-органических азот-кислородных систем ИОХ РАН, профессор Алексей Сухоруков пояснил:

«Ключевой стадией синтеза является домино-рециклизация функционализированных изоксазолин N-оксидов, протекающая в автоклаве через восстановление нитро-фрагмента до амино-группы и последующие ее циклизации на карбонильную и сложноэфирные группы».

Студентка кафедры химической физики функциональных материалов Физтех-школы электроники, фотоники и молекулярной физики МФТИ Светлана Аксенова добавила к этому:

«В ходе процесса возможно образование четырех диастереомеров — молекул, имеющих одинаковое строение, но отличающихся пространственным расположением атомов, — но выход одного из диастереомеров значительно больше, чем других».

Результатом проведенных исследований стала разработка и тестирование трехстадийного способа получения полизамещенных пирролизидин-3-онов из нитроалкенов, илидов серы, стабилизированных сложноэфирной группой, и метилвинилкетона.

Используя разработанную технологию, ученые синтезировали производные уже известных биологически активных веществ, таких как ингибитор фосфодиэстеразы-4, используемый в лечении болезней дыхательных путей, а также антагонист рецепторов нейрокинина, снижающий тошноту и рвоту, возникающие как послеоперационное осложнение.

Результаты исследований ученые представили в статье «Каталитическая восстановительная циклизация функционализированных N-оксидов изоксазолина до пирролизидин-3-онов» (Catalytic Reductive Cyclization of Functionalized Isoxazoline N-Oxides to Pyrrolizidine-3-ones), опубликованной в The Journal of Organic Chemistry.