Новые подробности о механизме передачи в клетках белками GRB2 и SOS1 сигналов от мембранных рецепторов к ядрам, которые помогут в понимании причин возникновения рака, выявили исследователи из Токийского столичного университета, 26 октября сообщает сайт новостей науки EurekAler со ссылкой на пресс-службу университета.

Для изучения того, как и какие конкретные области GRB2 и SOS1 связываются друг с другом, особенно как они запускают разделение фаз жидкость-жидкость (LLPS) для передачи сигналов внутри клетки, исследователи использовали ядерный магнитный резонанс (ЯМР).

Поскольку проблемы с передачей сигнала являются основной причиной рака, понимание механизма такой передачи поможет найти новые, радикальные методы лечения онкологии.

Работа клеток организма осуществляется посредством сложной сети сигнальных путей, где реакции в определенных частях клетки последовательно ведут через структурные изменения в белках к другим реакциям. Эта система работает как обширное биомолекулярное реле, где сигналы передаются через работу каскада белков, связывающих и модифицирующих друг друга.

Такая процедура «сигнальной трансдукции» приводит к здоровому функционированию клеток, однако мутации в генах, кодирующих эти передающие сигналы белки, становятся причиной многих опухолей и раковых заболеваний.

В поисках новых методов лечения и профилактики такого нарушения команда исследователей под руководством доцента Теппея Икея из Токийского столичного университета приступила к изучению роли белков GRB2 и SOS1, которые, как известно науке, играют важную роль в передаче информации от определенных мембранных рецепторов к белку RAS.

Этот белок является ключевым звеном в передаче сигналов в ядро клетки, где располагается ДНК. При этом клетка может использовать исходный сигнал для регулирования выработки большего количества белков, но точного понимания, как работает этот путь, у ученых не было.

Трудность заключалась в «гибкости» структуры GRB2 и динамичности ее связи с SOS1, что затрудняло их изучение с помощью таких инструментов, как рентгеновская кристаллография и криотрансмиссионная электронная микроскопия.

Поэтому команда решила использовать методы ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и новейшие статистические инструменты, чтобы подробно узнать, как GRB2 и SOS1 принимают участие в передаче сигнала.

Известно, что GRB2 имеет три домена (NSH3, SH2, CSH3), где два домена SH3 (NSH3 и CSH3) связываются с белком SOS1. И хотя ранее считалось, их связь с SOS1 одинаково сильна, токийские исследователи выяснили, что у NSH3 сродство к SOS1 в 10–20 раз сильнее, чем у CSH3. Также они выявили ключевые различия в их динамике — CSH3 имеет свободную подвижность независимо от других доменов.

Полученные новые данные о работе этой сигнальной сети для передачи сигнала RAS оказались гораздо более подробными, чем ранее предполагалось. Они также увязываются с недавними исследованиями, которые предполагают, что GRB2 и SOS1 принимают участие в разделении фаз жидкость-жидкость (LLPS), где они образуют плотные капли в клетках и регулируют интенсивность передачи сигналов в RAS.

В открытом учеными новом механизме части SOS1, прикрепленные к доменам SH3, могут связываться с несколькими доменами NSH3 благодаря их сильному сродству, в то время как гибкий домен CSH3 может притягивать другие свободные молекулы SOS1. Это приводит к тому, что белок GRB1 действует как мост, образуя большие гибкие домены, богатые GRB2 и SOS1. Это первый случай, когда был предложен механизм для LLPS из GRB2 и SOS1.

Полученный исследователями беспрецедентный уровень детализации дает новое понимание того, как работает клеточная сигнализация, и может помочь понять, как возникают патологии, когда она не функционирует должным образом. Команда надеется, что их выводы вдохновят не только на новые исследования, но и на поиск путей к новым методам лечения рака.

Результаты исследования токийские ученые представили в статье Different molecular recognition by three domains of the full-length GRB2 to SOS1 proline-rich motifs and EGFR phosphorylated sites, опубликованной в журнале Chemical Science.