Хотим мы этого или нет, но человечество по всему миру в том или ином качестве участвует в грандиозном эксперименте по массовой вакцинации во время пандемии. В сухом остатке вопрос, на который этот эксперимент призван ответить, звучит так: как массовая вакцинация во время пандемии влияет на заболеваемость и смертность от вирусной инфекции?
Накапливающийся со временем массив данных говорит о том, что оптимистические ожидания начала пандемии, что массовая вакцинация от нового коронавируса поможет остановить распространение вируса и решающим образом снизит смертность в результате эпидемии, не оправдались. Об этом свидетельствует новый скачок заболеваемости, а за ним и смертности, начавшийся во множестве стран мира этим летом, и до сих пор не закончившийся. Показательно, что в ряде стран, ранее считавшихся благополучными с точки зрения эпидемии, особенно в Юго-Восточной Азии, стремительный рост заболеваемости случился лишь после начала национальной кампании по массовой вакцинации.
Появляются новые штаммы вируса, которые, как оказывается, привитые распространяют столь же эффективно, что и непривитые. Мы уже обсуждали риски их возникновения, исходя из общих принципов вирусной эволюции в статье «Массовая вакцинация: каковы ее риски, и как их можно смягчить?» в 440-м номере газеты. Бороться с этим явлением руководства разных стран призывают уже через повторную вакцинацию. Дальше всего по дороге повторной вакцинации продвинулся Израиль. К похожей кампании по ревакцинации призывает президент США Джозеф Байден.
При этом научное сообщество не выдает безоглядного одобрения новым идеям политиков о массовой теперь уже ревакцинации. 13 сентября вышла статья в авторитетном медицинском журнале The Lancet под названием «Соображения по усилению иммунного ответа на вакцину COVID-19», подписанная международной группой из 18 авторов, среди которых члены высшего руководства ВОЗ, в том числе и главный научный сотрудник ВОЗ Сумия Сваминатан. Статья говорит о том, что на данный момент нет доказательной базы для того, чтобы рекомендовать массовую ревакцинацию, особенно учитывая реальный риск тяжелых побочных эффектов, наблюдаемых в связи с применением вакцин от COVID-19.
Любопытно, что главный автор статьи ― заместитель директора Управления по вакцинным исследованиям и надзору Федерального управления по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) Филип Краузе ― заявил о своем скором уходе с поста за две недели до выхода статьи. То же самое сделала его непосредственная начальница и соавтор, директор Управления по вакцинным исследованиям и надзору Марион Грюбер. Эти заявления, если верить американской прессе, были совсем неожиданными и застали коллег Грюбер и Краузе и руководство FDA врасплох. А через четыре дня после выхода статьи Краузе и соавторов экспертный совет FDA проголосовал против заявки Pfizer на одобрение всеобщей ревакцинации своим препаратом. И хотя ревакцинацию одобрили для лиц старше 65 и лиц, относящихся к особым группам риска, этим решением совет FDA входит в прямое противоречие с администрацией Байдена.
Не надо путать авторов статьи со стойко сражающимися за правду диссидентами, наконец-то сумевшими донести свою благородную позицию до научного сообщества. Краузе и Грюбер занимают ключевые посты в FDA очень давно, и они сыграли важную роль в том, что по сути экспериментальные вакцины получили одобрение для чрезвычайного применения на людях. Но сейчас они изменили свою позицию. Обусловлено это, скорее всего, пониманием того, что продвижение массовой ревакцинации может в скором будущем оказаться настолько подударным, что необходимо заранее выступить против этого продвижения и поскорее уйти с ответственных постов, оставаясь на которых, придется воплощать данное решение политического руководства в жизнь.
Система минздрава США по оповещению о побочных эффектах, связанных с вакцинацией (VAERS), показывает, что за незаконченный 2021 год зарегистрировано больше смертей после получения прививок от SARS-CoV-2, чем за предыдущие 30 лет от всех вакцин, вместе взятых. Множатся доказательства того, что иммунитет, полученный в результате естественно перенесенной коронавирусной инфекции, защищает от повторных заражений более надежно, чем вакцинация. Эпидемиологические исследования, которые пытаются замерить вирусную нагрузку среди заболевших после вакцинации для сравнения с этим же показателем у заболевших без вакцинации, уже поднимают вопрос о практических случаях антителозависимого усиления инфекции (АЗУИ). Всё это вместе говорит не просто о неэффективности, а о полной тупиковости реализуемой в большей части мира стратегии борьбы с распространением болезни путем массовой вакцинации, а теперь еще и ревакцинации.
А теперь что?
Признание тупиковости нынешней стратегии по защите населения от новой коронавирусной инфекции необходимо, но недостаточно. Следует обсудить, хотя бы в общих чертах, альтернативные стратегии защиты. Этот разговор особенно важен, учитывая то, что нынешнюю коронавирусную эпопею уже назвали «репетицией будущей биологической войны», и отнюдь не факт, что в следующий раз нам так же повезет с относительно низкой летальностью инфекции.
На страницах прессы ведутся многозначные разговоры о «следующей пандемии». Так, заявления об этой грядущей пандемии, которая, вероятно, будет смертоноснее нынешней, уже делает среди прочих и Билл Гейтс. А 21 сентября британская газета The Telegraph опубликовала сенсационную статью, в которой говорится, что группа американских, британских и китайских исследователей, работавшая в Ухане до начала эпидемии, занималась не только модификацией коронавирусов летучих мышей, но и работой над созданием химерного варианта вируса, вызывающего ближневосточный респираторный синдром (MERS, или БВРС). Газета делает это заявление со ссылкой на источник, работающий в ВОЗ.
Если после нынешней «репетиции» состоится «премьера» резко более опасного вирусного заболевания, то что этому можно противопоставить, не оказавшись в смертельной ловушке?
Чтобы обозначить альтернативные тактики, нужно понять возможные точки приложения усилий. А для этого нужно вновь вспомнить, что иммунная система не ограничивается по своим действиям выработкой антител. Есть врожденный, неспецифический иммунитет, есть иммунитет адаптивный, специфический, и есть их взаимодействие друг с другом.
Важную роль во врожденном иммунитете играют системы широкого распознавания образов (паттернов). Это не высокоспецифичные антитела, чувствительные к тонким различиям между белками одного штамма или другого. Это грубая система определения «свой ― чужой». При инфекции встречаются разного рода крупные молекулы, которые сам человеческий организм не производит никогда, но которые характерны для той или иной большой группы бактерий, вирусов, грибков или паразитов. Именно эти крупные молекулы должна распознать врожденная иммунная система. Если она видит такую явно чужеродную молекулу, то ей сразу «понятно», что клетку с такой молекулой нужно уничтожить, а уже потом разбираться, что это такое конкретно.
И вот к распознаванию того «чужого», про которое до сих пор организму было понятно лишь то, что его нужно уничтожить, врожденная иммунная система уже подключает адаптивную. Причем часть работы она сразу делает сама. Врожденная иммунная система не просто распознает чужую крупную молекулу, она также определяет, к какому широкому классу патогенов эта молекула имеет отношение. В зависимости от того, решила ли врожденная иммунная система на основе распознавания этой чужеродной молекулы, что имеет дело с бактерией, находящейся вне клетки, с вирусом, заражающим клетку, или с чем-то еще, она зовет на помощь конкретные разновидности клеток адаптивной иммунной системы, которые дальше должны будут разбираться. Это делается через выработку специальных сигнальных молекул под общим определением «цитокины».
Цитокины, вырабатываемые клетками иммунной системы для регулирования своих функций, притягивают одни виды клеток и отгоняют другие в зависимости от того, что лучше: бороться с данным возбудителем инфекции в большей степени с помощью антител или посредством клеточного иммунитета. При всем том нужно помнить, что, хотя эти главные составные части иммунного ответа часто рассматриваются отдельно друг от друга, полного разграничения здесь на самом деле нет.
Усиление врожденного иммунитета
И здесь возникает первая возможность вмешаться в процесс распространения вновь возникающего инфекционного заболевания, против которого не существует готовой специфичной иммунной профилактики. Эта возможность называется иммуномодуляцией, то есть воздействием именно на врожденный иммунитет. При этом в случае с новым вирусом, заражающим клетки организма, цель такой иммуномодуляции должна быть в стимулирующем воздействии именно на клеточный иммунитет.
Среди всех примеров иммуномодуляции особого внимания заслуживают неспецифические эффекты уже существующих вакцин. Большой вклад в понимание неспецифичных эффектов вакцин сделал датский врач и антрополог Питер Аби, постоянно работающий в Западной Африке. В ходе своих наблюдений он заметил, что использование для вакцинации детей «живых» вакцин — БЦЖ (против туберкулеза), КПК (против кори, паротита и краснухи), а также живой вакцины против полиомиелита, — снижает детскую смертность больше, чем можно было ожидать, только руководствуясь информацией о распространенности болезней, против которых делались прививки.
В самом начале распространения по миру коронавирусной инфекции было отмечено, что в странах, где широко применяется вакцина БЦЖ, летальность ниже, чем в странах, где эта вакцина не применяется. Эффект БЦЖ заметили в том числе и в Германии: ситуация со смертностью от COVID-19 на территории бывшей ГДР, где детей прививали от туберкулеза, оказалась более благополучной, чем в бывшей Западной Германии, где вакцина БЦЖ не использовалась.
Существуют данные и о том, что вакцина от натуральной оспы, ныне широко неприменяемая, так как это инфекционное заболевание человечеству удалось победить, также обладала защитными эффектами, не сводимыми только к защите от оспы. В 1970-е годы постепенно стали сворачивать программы по вакцинации против оспы, что дало возможность сравнивать привитых и непривитых ровесников. В бедной африканской стране Гвинея-Бисау заметили, что взрослые с характерным шрамом после прививки в среднем умирают значительно реже своих невакцинированных ровесников. А ведь никто от оспы там сейчас не умирает по определению! В богатой Дании тоже видна разница ― там привитые против оспы вообще реже попадают в больницы с инфекционными заболеваниями.
Для полноты картины нужно отметить, что такие положительные неспецифические эффекты происходят далеко не со всеми вакцинами, а некоторые, наоборот, демонстрируют обратный эффект. Так, всё та же группа Питера Аби отметила, что вакцинация от коклюша, дифтерии и столбняка (АКДС) у детей в странах Западной Африки сопряжена с повышенным риском смерти от других инфекционных заболеваний. Однако этот отрицательный эффект, видимо, нивелируется, если после АКДС ребенок получает прививку КПК или БЦЖ.
Есть несколько предположительных объяснений феномену неспецифических эффектов вакцин. Одно из этих объяснений ― «тренировка» неспецифического (врожденного) иммунитета с помощью выше обсужденных систем распознавания крупных макромолекул. В случае с относительно хорошо изученной вакциной БЦЖ ее введение приводит к активизации и размножению определенной разновидности Т-клеток с широким спектром активности.
Применительно к традиционным вакцинам, использующим живой ослабленный вирус, ― непосредственно после их введения запускается еще один механизм под названием «интерференция». Этот механизм встречается и при естественных вирусных заболеваниях. Смысл вирусной интерференции — в известной поговорке «Зараза к заразе не пристает». Клетка, зараженная вирусом (в том числе и живой ослабленной вакциной) вырабатывает особые сигнальные молекулы-интерфероны, которые защищают ее и близлежащие клетки от инфицирования другим вирусом. Тем не менее интерференция ― это относительно кратковременный феномен, и, хотя она, вполне вероятно, играет некоторую защитную роль в период непосредственно после вакцинации, она не может должным образом объяснить долгосрочные неспецифичные защитные эффекты этих вакцин.
Конкретно применительно к защите от COVID-19 с помощью БЦЖ некоторое число клинических испытаний уже проводилось, и в их ходе было замечено статистически значимое снижение заболеваемости среди получивших повторную дозу БЦЖ. Учитывая доказанную относительную безопасность применяемой более сотни лет БЦЖ, вариант с использованием ее в качестве механизма неспецифичной защиты на ранних этапах возникновения новой инфекционной угрозы заслуживает внимания.
Раннее лечение и химическая профилактика
Жизненные циклы вирусов все имеют несколько ключевых этапов. Сначала вирусу нужно проникнуть в клетку с помощью одного из находящихся на поверхности клетки белков-рецепторов. Без этого вирусных заболеваний не бывает, и без этого вирусы не могут размножаться. Затем генетический код вируса должен быть считан, и механизмы зараженной клетки должны приступить к созданию новых вирусных частиц с новыми копиями генома. И, наконец, эти вирусы должны выйти из зараженной клетки.
На каждом этапе критическую роль играют конкретные белки как человеческого, так и вирусного происхождения. Если вмешаться в один или, еще лучше, в несколько этапов жизненного цикла вируса, можно серьезно изменить течение болезни или даже ее предотвратить. Препараты, оказывающие воздействие на конкретный белок, тем самым мешая вирусу осуществить жизненно важную для него функцию, называются ингибиторами малых молекул или препаратами прямого действия.
В случаях гепатита С и ВИЧ, против которых эффективных и безопасных вакцин не существует, именно препараты прямого действия помогли значительно изменить картину с этими заболеваниями. Стратегии похожи ― применяется одновременно комбинация препаратов, воздействующих на разные этапы вирусного жизненного цикла. Что касается гепатита С, во многих случаях можно говорить о полном подавлении вируса через 6–12 недель. С ВИЧ такими успехами пока похвастаться нельзя, но современная противовирусная терапия позволила превратить эту инфекцию, ранее считавшуюся быстрым смертным приговором, в хроническое заболевание.
Применим ли такой подход к COVID-19? Да, применим. Жизненный цикл этого вируса нам известен, и вирусологи продолжают узнавать всё больше деталей о нем, что позволяет обозначать молекулярные мишени для воздействия на него перспективными и существующими препаратами.
Помогли также наблюдения. За время пандемии мы продолжаем видеть одно и то же крайне интересное явление. Несмотря на пугающие прогнозы, смертность от COVID-19 в странах Африки южнее Сахары остается разительно ниже, чем в развитых странах. Согласно исследованию Университета Толедо, представленного на «Саммите белых халатов» организации «Американские врачи с передовой», в странах Африки, где регулярно встречается малярия, люди умирают от COVID-19 в 22 раза реже, чем в США. Это наблюдение заставляет присмотреться к противомалярийным препаратам, широко применяемым в этих африканских странах, в качестве средства для лечения и профилактики коронавирусной инфекции.
Наибольшее внимание получил препарат гидроксихлорохин. Применительно к вирусу SARS-CoV-2 у него два механизма действия. Первый ― прямое нарушение функции белка-шипа, мешающее вирусу проникнуть в клетку, что было продемонстрировано на ранних этапах в исследованиях in vitro, то есть на клетках в пробирках. Второй ― повышение внутриклеточной концентрации цинка, который, в свою очередь, ухудшает работу фермента, копирующего геном вируса на новые РНК.
Клинические исследования, оценивающие эффективность гидроксихлорохина при лечении COVID-19, шли и продолжают идти. История их проведения сама по себе поучительна. Первым появилось ретроспективное исследование, проведенное доктором Владимиром Зеленко из Нью-Йорка, по применению гидроксихлорохина в сочетании с цинком и азитромицином на ранних этапах заболевания у амбулаторных больных с целью недопущения развития заболевания. В этих условиях эффект был показан со статистически значимым уменьшением частоты госпитализаций у группы, получившей лечение.
Вслед за этим исследованием пошли другие, проведенные по более надежным методологиям, в том числе и по методологии рандомизированного контролируемого исследования, что считается наиболее надежной методологией клинического исследования. Однако, что удивительно, ни одно из этих более надежно составленных исследований не повторило протокол и условия первого исследования (комбинированная терапия у амбулаторных больных на ранних стадиях заболевания).
Вместо этого появился большой объем исследований, говорящих о том, что лечение тяжелых больных в стационаре одним гидроксихлорохином в высоких дозах не повлияло благоприятно на клинический результат. Эти исследования, проведенные вне контекста изначального протокола, во многом подорвали доверие медицинского сообщества на Западе к данному протоколу, притом что они, по сути, отвечали на другие вопросы, чем изначально поставленный. И пока не будут опубликованы результаты рандомизированного контролируемого исследования по применению гидроксихлорохина с цинком у амбулаторных больных на ранних стадиях заболевания, вопрос об этом препарате остается открытым.
Некоторые критики развернутой по всему миру массовой вакцинации от SARS-CoV-2 считают, что эта история с клиническими исследованиями, исказившими картину по использованию гидроксихлорохина с цинком для раннего лечения амбулаторных больных, была задумана нарочно, чтобы доказать отсутствие эффективного раннего лечения от COVID-19 и обосновать необходимость в массовой вакцинации. Позволю себе воздержаться от скептицизма по этому вопросу. Возможно, группы исследователей посчитали, что лучше будет сначала провести испытания по более логистически удобным методикам, чем потребовало бы исследование, о котором мы здесь говорим. Однако если бы стояла сознательная цель по дискредитации данного препарата, то действовать нужно было бы именно так.
Кроме гидроксихлорохина есть еще множество перспективных и существующих препаратов с предполагаемыми прямыми противовирусными механизмами действия, эффективность которых сейчас исследуется в реальных клинических условиях.
Может смутить то обстоятельство, что эпидемиологический кризис с новым коронавирусом длится уже второй год, а медицина всё еще толком не ответила на вопрос об эффективности ряда давно существующих дешевых препаратов для лечения и профилактики коронавирусной инфекции. В вопросе частично кроется и ответ ― в испытании старых дешевых препаратов нет финансового интереса крупных фармацевтических компаний, а значит, подобным исследованиям труднее получить соответствующее грантовое финансирование.
Но подобные испытания имеют ключевое значение с точки зрения биологической безопасности страны. Было бы логично, если бы организацию испытаний существующих препаратов против COVID-19 (и не только) взяло на себя государство. При наличии соответствующей политической воли быстрое разворачивание и проведение параллельно большого количества таких исследований не является неподъемной задачей.
Переосмысливая оптимизацию
За постсоветский период реформ здравоохранения в России слово «оптимизация» в основном употреблялось в одном значении ― экономической эффективности в условиях коммерциализации здравоохранения. С точки зрения борьбы с инфекционными заболеваниями оптимизация вылилась в планомерное сокращение коечного фонда инфекционных больниц и их закрытия, особенно в провинции. Также Государственная санитарно-эпидемиологическая служба (СЭС) России была в 2004 году объединена с инспекцией по защите прав потребителей в новую организацию под названием Роспотребнадзор. С точки зрения экономии бюджетных средств в условиях благоприятной санитарно-эпидемиологической обстановки эти решения можно понять. Но сейчас, когда на передний план выходит проблема защиты от средств биологической войны, оптимизация должна стать иной.
В первую очередь это касается восстановления дееспособности сети инфекционных больниц и СЭС. Этот вопрос детально обсуждается в статье «Помогла ли реформа здравоохранения эффективно ответить на вызов пандемии?» в 375-м номере нашей газеты. Здесь же напомним, что с эпидемиями инфекционных заболеваний эффективно борются с помощью быстрого выявления заболевших, их контактов и их своевременной изоляции и лечении в предусмотренном для этих нужд месте. СЭС в СССР действовала именно таким способом. Сейчас же мы это умение, наработанное за десятилетия борьбы с инфекциями в огромной и не слишком благополучной стране, очевидно, утеряли и вместо этого внедряем у себя неэффективные зарубежные практики.
В поисках альтернативной стратегии
Нынешняя коронавирусная история наглядно демонстрирует, насколько человечество не готово к серьезной инфекционной эпидемии. Россия здесь не исключение. Накопленные наблюдения в ходе кампаний по массовой вакцинации по разным странам мира показывают, что эта стратегия себя не оправдала.
Чтобы следующая, потенциально более опасная пандемия (возможно, тоже не вполне естественного происхождения), не застала нас совсем врасплох, и чтобы суметь справиться с нынешней, необходимо обратить особое внимание на стратегии неспецифической профилактики (особый интерес здесь может представлять вакцина БЦЖ для общей стимуляции клеточного иммунитета), раннего лечения и химической профилактики с помощью препаратов прямого противовирусного действия. В области реформы здравоохранения необходимо признать ошибочным постсоветский курс на сокращение коечного фонда инфекционных больниц и приступить к ликвидации нанесенного ущерба как можно быстрее и решительней.