Персонализированные «мини-мозги» или органоиды, разработанные на основе стволовых клеток, полученных от пациентов с редкой и тяжелой формой расстройства аутистического спектра и умственной отсталостью, могут дать новое представление о расстройствах аутистического спектра и предложить новые потенциальные методы лечения. Об этом говорится в исследовании, 29 октября опубликованном в журнале Molecular Psychiatry.

Органоиды, разработанные в лаборатории, позволили исследовательской группе Scripps Research углубить понимание того, как генетическая мутация приводит к расстройству аутистического спектра.

Ученые также показали, что экспериментальный препарат под названием Нитросинапсин обратил вспять некоторые нарушения мозговой деятельности, связанные с аутизмом в этих моделях.

«Наша работа показывает, как эта генетическая мутация, связанная с аутизмом, нарушает типичный баланс клеток мозга во время развития», — заявил клинический невролог и руководитель исследования Стюарт А. Липтон, почетный профессор Фонда сводных семей и содиректор Центра новых лекарств нейродегенерации в Scripps Research.

«Но, — продолжил Липтон, — мы также решили, что могут быть способы устранить этот дисбаланс в более позднем возрасте».

Расстройство аутистического спектра (РАС), представляет собой неврологическое заболевание и нарушение развития, которое влияет на социальные взаимодействия, интересы, повторяющееся поведение и общение. Причины РАС известны лишь частично. С этим расстройством связано несколько генетических вариантов, но каждый объясняет лишь небольшой процент случаев.

В течение многих лет исследования в области РАС были сосредоточены на моделировании этого расстройства у мышей или изучении изолированных клеток головного мозга человека. Ни то, ни другое не является полноценной имитацией сложности взаимосвязанного человеческого мозга. Липтон и его коллеги сосредоточили свое внимание на синдроме гаплонедостаточности MEF2C (MHS), редкой и тяжелой форме РАС и умственной отсталости, вызванной генетической вариацией гена MEF2C.

Исследователи использовали клетки кожи, выделенные у пациентов с РАС, и современные методы биологии стволовых клеток, чтобы превратить эти клетки в стволовые клетки человека, а затем вырастить их в крошечные органоиды «мини-мозга» размером в миллиметр, на которых исследователи могли изучать, как различные типы клетки головного мозга взаимодействуют друг с другом.

«Мы могли бы воспроизвести важные аспекты мозга пациентов, чтобы изучить его электрическую активность и другие свойства», — пояснил Липтон.

«На самом деле мы взяли детей в лабораторию, чтобы увидеть их мини-мозг, и это было очень интересно как для детей, так и для их семей», — продолжил ученый.

В мозге и церебральных органоидах здорового человека нейральные стволовые клетки развиваются в нервные клетки или нейроны, которые отправляют и получают сигналы по всему мозгу, а также в различные типы глиальных клеток, которые являются вспомогательными клетками, которые, как недавно было показано, играют важную роль в функционале иммунной системы.

Здоровый мозг содержит баланс возбуждающих нейронов, которые способствуют передаче электрических сигналов, и тормозящих нейронов, которые блокируют эту передачу. Аутизм вызывает дисбаланс возбуждающего/тормозного характера, который часто приводит к слишком сильному возбуждению.

В органоидах, развившихся из клеток детей с MHS, нейральные стволовые клетки чаще развивались в глиальные клетки, что приводило к непропорциональному количеству глиальных клеток по сравнению с нейронами. Примечательно, что в органоидах MHS было меньше тормозных нейронов, чем обычно, что приводило к чрезмерной передаче электрических сигналов в мини-мозге, как и во многих реальных человеческих мозгах с РАС.

Когда группа Липтона исследовала, как именно мутации MEF2C могут привести к такому дисбалансу между типами клеток, они обнаружили около 200 генов, которые напрямую контролируются геномом MEF2C. Три из этих генов выделялись: вместо кодирования ДНК, которая приводила к экспрессии информационной (м)РНК и, следовательно, белков, они кодировали гены молекул микроРНК. МикроРНК представляют собой небольшие молекулы РНК, которые не производят белки, а связываются с ДНК, контролируя экспрессию генов.

Ранее в октябре двое учёных получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 2024 года за работу, описывающую открытие молекул микроРНК и то, как они могут влиять на развитие и поведение клеток.

«В нашем исследовании некоторые специфические микроРНК, по-видимому, играют важную роль в том, чтобы сообщать развивающимся клеткам мозга, стать ли им глиальными клетками, возбуждающими нейронами или тормозными нейронами», — рассказывает Липтон.

«Мутации в MEFC2 изменяют экспрессию этих микроРНК, что, в свою очередь, не позволяет развивающемуся мозгу создавать нервные клетки и соответствующие связи или синапсы между нервными клетками», — продолжил он. Команда Липтона обнаружила, что ранние развивающиеся клетки мозга пациентов с MHS имеют более низкие уровни трех специфических микроРНК.

Когда исследователи добавили дополнительные копии этих молекул микроРНК к органоидам мозга, полученным от пациента, «мини-мозг» развивался более нормально, со стандартным балансом нейронов и глиальных клеток.

Поскольку РАС обычно не диагностируется во время развития мозга плода, методы лечения, направленные на изменение раннего развития, такие как коррекция мутировавшего гена или добавление молекул микроРНК для выравнивания дисбаланса типов клеток, в настоящее время неосуществимы. Однако Липтон уже разрабатывал другой препарат, который мог бы способствовать поддержанию баланса между возбуждающими и тормозными нейронами.

Исследовательская группа Липтона недавно протестировала такой препарат, который он и его коллеги запатентовали под названием NitroSynapsin, также известный как EM-036, за его способность восстанавливать мозговые связи в «мини-мозге», полученных из клеток, пораженных болезнью Альцгеймера.

В новой статье они проверили, может ли препарат помочь в лечении формы аутизма MHS. Используя полученные от пациента органоиды мозга, Липтон и его коллеги продемонстрировали, что в полностью развитых органоидах мозга, имеющих дисбаланс между типами клеток, нитросинапсин может частично корректировать дисбаланс, предотвращая гипервозбудимость нейронов и восстанавливая возбуждающе-тормозной баланс в мини-мозге.

Это также защищало соединения нервных клеток или синапсы.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы показать, улучшает ли препарат симптомы пациентов с MHS или влияет на другие типы расстройств аутистического спектра, которые не вызваны мутациями в гене MEF2C.

«Мы продолжаем тестировать этот препарат на животных моделях с целью введения его людям в ближайшем будущем», — заявил Липтон. «Это воодушевляющий шаг в этом направлении», — резюмировал исследователь.